Síndrome XYY (47,XYY)

Identificação

Epidemiologia

Incidência: ~1:1.000 nascidos vivos masculinos (V12).

Diagnóstico subestimado — 98,6% dos homens XYY não têm diagnóstico clínico documentado (Davis 2025, AJHG; PheWAS de 1,5 milhão de participantes MVP/FinnGen/UK Biobank). A maioria vive sem conhecimento do cariótipo, perdendo oportunidades de intervenção precoce para TDAH/TEA, vigilância metabólica/vascular e suporte psiquiátrico precoce.

Risco por idade materna: NÃO aumenta (origem paterna meiose II).

Achados Ultrassonográficos

Pré-natal — geralmente NORMAL

Pré-natal: USG NORMAL (V12). Nenhum padrão estrutural específico associado.

Forma típica de diagnóstico pré-natal:

• Achado incidental em NIPT por outra indicação.
• Achado em cariótipo invasivo indicado por marcador isolado.

Sem TN aumentada típica, sem cardiopatia associada, sem renal/SNC.

Diagnóstico Diferencial

Investigação Complementar

Fluxo recomendado

1ª linha:

• NIPT para cromossomos sexuais — sensibilidade 100% (IC 95% 91,3–100%) e PPV de 53,7–100% (variação entre estudos: Shear 2023 metanálise 100% IC 76,5–100%; Deng 2019 75%; Xu 2024 53,7%; ACMG 2023 74,5%). Bom desempenho geral, mas confirmação invasiva é sempre recomendada para resultado positivo.
• Confirmação invasiva: amniocentese ou CVS + cariótipo.
• Alguns laboratórios oferecem a opção de NÃO reportar aneuploidias de cromossomos sexuais — questão ética ligada à variabilidade do fenótipo.

Confirmação:

• Cariótipo convencional — padrão.
• QF-PCR — triagem rápida.

Pós-natal: confirmação por cariótipo periférico se diagnóstico incerto.

Prognóstico

Vida adulta independente é a regra, mas literatura recente identifica nuances importantes que devem entrar no aconselhamento:

Expectativa de vida

• Expectativa de vida REDUZIDA comparada a controles populacionais (Zhao 2022, UK Biobank; Hong & Reiss 2014).
• Aumento de risco para comorbidades adultas: diabetes tipo 2 (RR 2,6), tromboembolismo venoso (RR 7,4), embolia pulmonar (RR 3,7), DPOC (RR 4,6) — Zhao 2022.
• A redução de expectativa de vida é mediada por essas comorbidades, não pela aneuploidia em si, e é potencialmente modificável com seguimento clínico ao longo da vida.

Fertilidade

• Produção normal de testosterona e desenvolvimento sexual preservado na maioria dos casos.
• Fertilidade é possível, mas estudos populacionais mostram redução na taxa de paternidade comparado a controles — possivelmente relacionada a fatores socioeconômicos e comportamentais, não a infertilidade primária (Hong & Reiss 2014).
• Casos de oligospermia/azoospermia são descritos, mas não são a regra (Zhang 2020, Sciurano 2019).

Comportamento e cognição

• QI médio levemente abaixo da família (~10–15 pontos).
• Maior probabilidade de dificuldades específicas de aprendizagem (linguagem, leitura) — ~50%.
• TDAH e comportamento impulsivo mais frequentes.
• TEA com prevalência aumentada comparado à população geral.

Comorbidades Pós-natais Relevantes

Estatura

• Estatura alta — média +6 a +7 cm acima da média familiar.

Neurológica/Cognitiva

• Inteligência geralmente normal, mas QI mediano levemente reduzido (cerca de 10–15 pontos abaixo de irmãos não-afetados).
• Dificuldades de aprendizagem específicas (~50%) — linguagem, leitura.
• TDAH — até 62% em coortes clínicas (Hong & Reiss 2014).
• TEA — prevalência aumentada comparado à população geral.
• Transtornos psiquiátricos — Sánchez 2023 (estudo iPSYCH, Lancet Psychiatry) identificou XYY com HR 4,30 (IC 95% 2,48–7,55) para qualquer transtorno psiquiátrico — o maior risco entre todas as aneuploidias sexuais, incluindo esquizofrenia, depressão maior, ansiedade, TDAH e TEA. Importante: HR alto é risco relativo; a maioria dos homens XYY não terá transtorno psiquiátrico, mas o aumento justifica vigilância.
  • Paradoxo XYY > XXY: apesar de o ganho de Y causar menor alteração de dosagem gênica que o ganho de X, XYY apresenta maior risco psiquiátrico que XXY (HR 4,30 vs ~2,20 — Sánchez 2023). Hipóteses: (1) função gonadal preservada em XYY (vs hipogonadismo em XXY) elimina o efeito protetor da reposição hormonal; (2) interações entre dosagem cromossômica e contexto biológico — dosagem em contexto masculino (XY + testículos) difere da feminina; (3) efeitos neuroanatômicos sobrepostos — ganho de X ou Y causa contração de córtices frontotemporais e expansão de regiões parieto-occipitais, com redução cerebelar e subcortical; (4) déficits cognitivos mais intensos em XYY comparado a XXY, com aumento pronunciado de problemas sociais relacionados à idade (Larsen 2026).
• Problemas sociais relacionados à idade — aumento pronunciado, especialmente na adolescência (Larsen 2026, Roybal 2025).
• Comportamento impulsivo — historicamente associação com agressividade/criminalidade foi superdimensionada e estigmatizadora; literatura recente refuta essa associação:
  • Stochholm 2012 mostrou HR 1,42 para condenações criminais em XYY vs controles, mas sem diferença significativa após ajuste para variáveis socioeconômicas (educação, paternidade, coabitação).
  • Götz 1999 mostrou que comportamento antissocial em XYY é mediado principalmente por QI reduzido, não pelo cariótipo.
  • A maioria dos homens XYY não apresenta comportamento criminoso.

Endócrina/Reprodutiva

• Fertilidade preservada na maioria — não há infertilidade típica (Hong & Reiss 2014).
• Sem hipogonadismo.
• Taxa de paternidade pode ser reduzida vs controles (fatores socioeconômicos/comportamentais).

Metabólica e vascular

Estudos populacionais identificam riscos elevados em XYY adulto (Zhao 2022 UK Biobank; Berry 2023 JAMA):

• Diabetes tipo 2 — RR 2,6
• Tromboembolismo venoso (TEV) — risco MUITO elevado: OR 7,2 (IC 95% 4,1–11,5) no UK Biobank (Berry 2023, JAMA), com prevalência de ~11,5% vs ~1% na população geral. Mecanismo desconhecido — não explicado por IMC, tabagismo ou privação socioeconômica. Implicação clínica direta: considerar profilaxia em situações de alto risco (cirurgia, imobilização prolongada, hospitalização, gestação em casos raros).
• Embolia pulmonar — RR 3,7
• DPOC — RR 4,6

Outras

• Acne grave na adolescência.
• Tremor essencial — frequência maior que população geral.
• Sem cardiopatia, sem anomalia renal, sem dismorfia craniofacial específica.

Aconselhamento Pré-natal

Pontos-chave para a conversa

1. Diagnóstico geralmente incidental — NIPT positivo exige confirmação invasiva.
2. Prognóstico geralmente bom — vida adulta independente é a regra. Fertilidade preservada na maioria, embora a taxa de paternidade seja reduzida vs controles.
3. Riscos de saúde adulta — estudos populacionais (Zhao 2022, UK Biobank) mostram aumento de diabetes tipo 2, tromboembolismo venoso, embolia pulmonar e DPOC, justificando seguimento clínico ao longo da vida. Esses riscos são potencialmente modificáveis com cuidado preventivo.
4. Risco neurodesenvolvimental existe — dificuldades de aprendizagem em ~50%, TDAH frequente (até 62% em coortes clínicas); QI quase sempre na faixa normal.
5. Risco psiquiátrico aumentado — Sánchez 2023 (iPSYCH) mostrou XYY com HR 4,30 para qualquer transtorno psiquiátrico, o maior entre as aneuploidias sexuais. Importante: a maioria dos homens XYY não terá transtorno psiquiátrico, mas o aumento de risco justifica vigilância e suporte precoce.
6. Estigma histórico precisa ser desconstruído — a associação XYY ↔ comportamento criminoso foi superestimada em estudos antigos com viés de seleção em populações prisionais. Estudos populacionais recentes (Stochholm 2012) mostram que o aumento de risco criminal desaparece após ajuste para variáveis socioeconômicas, sugerindo que é mediado por fatores sociais e cognitivos, não pelo cariótipo. A maioria dos homens XYY não apresenta comportamento criminoso.
7. Risco de recorrência praticamente nulo — esporádico, não relacionado à idade materna.
8. Suporte preventivo — acompanhamento pediátrico pode antecipar dificuldades de aprendizagem; vigilância endocrinológica/cardiovascular na vida adulta.

Cuidados éticos

• Aconselhamento multidisciplinar com informação completa sobre diagnóstico, prognóstico e plano de cuidados.
• Evitar viés pejorativo — XYY é condição compatível com vida plena. Comunicar com ênfase na funcionalidade adulta e nas possibilidades de seguimento e suporte preventivo ao longo da vida (acompanhamento pediátrico para dificuldades de aprendizagem, vigilância de saúde adulta).
• Estigma histórico precisa ser desconstruído — literatura atual não sustenta a antiga associação com comportamento criminoso.
• Linguagem respeitosa e centrada na pessoa.
• Oferecer tempo adequado, segunda consulta quando solicitada e suporte emocional à família.
• Aconselhamento conjunto medicina fetal + genética clínica.

Glossário de abreviações

Referências citadas

1. Bardsley MZ, Kowal K, Levy C, et al. 47,XYY syndrome: clinical phenotype and timing of ascertainment. J Pediatr. 2013;163(4):1085-94.
2. Tartaglia NR, Howell S, Sutherland A, Wilson R, Wilson L. A review of trisomy X (47,XXX). Orphanet J Rare Dis. 2010 (revisão complementar — para comparação com XXX).
3. Dungan JS, Klugman S, Darilek S, et al. Noninvasive Prenatal Screening (NIPS) for Fetal Chromosome Abnormalities (ACMG). Genet Med. 2023;25(2):100336. (Sensibilidade 100%, PPV 74,5% para 47,XYY)
4. Shear MA, Swanson K, Garg R, et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Cell-Free DNA Testing for Detection of Fetal Sex Chromosome Aneuploidy. Prenat Diagn. 2023;43(2):133-143.
5. Ross JL et al. — séries longitudinais XYY.
6. eXtraordinarY Kids Clinic (Children's Hospital Colorado) — registros longitudinais (consultar diretamente).
7. Hong DS, Reiss AL. Cognitive and Neurological Aspects of Sex Chromosome Aneuploidies. Lancet Neurol. 2014;13(3):306-18.
8. Robinson DO, Jacobs PA. The Origin of the Extra Y Chromosome in Males With a 47,XYY Karyotype. Hum Mol Genet. 1999;8(12):2205-9. (Origem paterna meiose II ~85%)
9. Xu Y, Lou J, Qian Y, et al. Performance of Noninvasive Prenatal Screening for Fetal Sex Chromosome Aneuploidies in a Cohort of 116,862 Pregnancies. Expert Rev Mol Diagn. 2024;24(5):467-472.
10. Deng C, Zhu Q, Liu S, et al. Clinical Application of Noninvasive Prenatal Screening for Sex Chromosome Aneuploidies in 50,301 Pregnancies. Sci Rep. 2019;9(1):7767.
11. Martin K, Dar P, MacPherson C, et al. Performance of Prenatal cfDNA Screening for Sex Chromosomes (SMART study). Genet Med. 2023;25(8):100879.
12. Zhao Y, Gardner EJ, Tuke MA, et al. Detection and Characterization of Male Sex Chromosome Abnormalities in the UK Biobank Study. Genet Med. 2022;24(9):1909-1919. (Riscos metabólicos/vasculares: DM2, TEV, EP, DPOC)
13. Stochholm K, Bojesen A, Jensen AS, Juul S, Gravholt CH. Criminality in Men With Klinefelter's Syndrome and XYY Syndrome: A Cohort Study. BMJ Open. 2012;2(1):e000650. (HR 1,42 sem ajuste; sem diferença após ajuste socioeconômico)
14. Götz MJ, Johnstone EC, Ratcliffe SG. Criminality and Antisocial Behaviour in Unselected Men With Sex Chromosome Abnormalities. Psychol Med. 1999;29(4):953-62.
15. Sánchez XC, Montalbano S, Vaez M, et al. Associations of Psychiatric Disorders With Sex Chromosome Aneuploidies in the Danish iPSYCH2015 Dataset. Lancet Psychiatry. 2023;10(2):129-138. (HR 4,30 — maior risco psiquiátrico entre aneuploidias sexuais)
16. Larsen IG, Liu S, Rau S, et al. X- vs. Y-Chromosome Dosage Effects on Human Cognition: A Deep Phenotypic Comparison of 47,XXY and 47,XYY Syndromes. Child Neuropsychol. 2026;1-20.
17. Roybal MR, Liu S, Larsen IG, et al. Age-Related Differences in Psychopathology Within Sex Chromosome Trisomies. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2025.
18. Zhang X, Liu X, Xi Q, et al. Reproductive Outcomes of 3 Infertile Males With XYY Syndrome. Medicine. 2020;99(9):e19375.
19. Sciurano RB, Rahn IM, González Arias B, et al. Selective Advantage of Euploid Spermatocytes I in an Azoospermic 47,XYY Man With Gonadal Mosaicism. Hum Reprod. 2019;34(3):568-573.
20. Berry ASF, Finucane BM, Myers SM, et al. Association of Supernumerary Sex Chromosome Aneuploidies With Venous Thromboembolism. JAMA. 2023;329(3):235-243. (TEV OR 7,2 em XYY — UK Biobank)
21. Davis SM, Liu A, Teerlink CC, et al. Phenome-Wide Association Study of Male and Female Sex Chromosome Trisomies in 1.5 Million Participants of MVP, FinnGen, and UK Biobank. Am J Hum Genet. 2025. (98,6% sem diagnóstico clínico documentado)
22. Davis SM, Bloy L, Roberts TPL, et al. Testicular Function in Boys With 47,XYY and Relationship to Phenotype. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2020;184(2):371-385. (Função testicular preservada)