Trissomia 21 (Síndrome de Down)

Identificação

Epidemiologia

Incidência geral ao nascimento: ~1:500 nascidos vivos (ACMG 2025 — Palomaki). Estimativas anteriores citavam 1:700–800; dados mais recentes mostram incidência ligeiramente maior. A incidência observada pode variar conforme acesso ao rastreamento pré-natal entre regiões.

Risco por idade materna (incidência ao nascimento):

Fonte: ACOG/SMFM Obstetric Care Consensus #11 (2023), baseado em dados populacionais dos EUA.

Nota clínica: O risco no primeiro trimestre é maior que ao nascimento (perda fetal espontânea entre 1T e termo é ~30% em fetos com T21). Calculadoras de rastreamento usam o risco da idade gestacional do exame, não do nascimento. Para converter risco ao termo:

• Risco no 1T ≈ risco ao termo × 1,75
• Risco no 2T ≈ risco ao termo × 1,3

Mecanismo Genético

Fonte: AAP 2022 (Bull, Pediatrics); ACMG 2025 (Palomaki).

Herança: Esporádica na maioria dos casos. Translocação pode ser herdada — investigar cariótipo parental em casos por translocação Robertsoniana.

Achados Ultrassonográficos

1º Trimestre (11–13⁺⁶ semanas, CCN 45–84 mm)

Marcadores de alto impacto:

• Translucência nucal (TN) aumentada — o padrão-ouro utiliza percentis ajustados para CCN (comprimento cabeça-nádega), não valor fixo absoluto:
  • TN >P95 ou >P99 ajustado para CCN (padrão FMF) — abordagem preferida.
  • TN ≥3,0 mm — limiar fixo aceito por alguns protocolos (ACOG 2020), mas com especificidade inferior.
  • TN ≥1,9 MoM (múltiplos da mediana) — proposta moderna (Hui 2021, AJOG) com melhor especificidade que o limiar fixo de 3,0 mm na era do cfDNA/microarray.
  • Sensibilidade ~70% para T21 quando isolada; submedida de 0,5 mm reduz sensibilidade em 18% — credenciamento FMF é essencial.
• Osso nasal ausente ou hipoplásico — presente em ~60–70% dos fetos com T21 vs ~1–3% euploides. LR+ ~23 (Agathokleous 2013).
• Regurgitação tricúspide — presente em ~55% T21 vs ~1% euploides no 1T.
• Onda A reversa no ducto venoso — presente em ~60% T21 vs ~3% euploides.

Achados estruturais associados (menos comuns no 1T, mas valiosos quando presentes):

• Higroma cístico septado (sobreposição com Turner — investigar cariótipo)
• Defeito do septo atrioventricular precoce
• Onfalocele

Conduta após TN aumentada isolada:

• Oferecer NIPT (cfDNA) como primeira linha (ACOG 2020).
• Se TN ≥3,5 mm ou múltiplos marcadores, oferecer CVS com array CGH (CMA) — TN muito aumentada com NIPT negativo pode indicar microdeleções (Noonan, anomalias cardíacas).
• Ecocardiografia fetal especializada às 18–22 semanas, independentemente do resultado genético (TN aumentada é fator de risco isolado para cardiopatia estrutural).

2º Trimestre (15–22 semanas)

Marcadores de alto impacto (LR+ ≥10)

Fonte: Agathokleous M et al., UOG 2013 (metanálise grupo Nicolaides/FMF).

Importante: "Prega nucal espessada" (NF, 2T) e "Translucência nucal aumentada" (TN, 1T) são medidas independentes, sem correlação significativa entre si (Salomon 2001). Cada uma contribui separadamente para o risco.

Marcadores de baixo impacto (LR+ <10)

Mensagem central pós-NIPT (SMFM 2021, GRAU 1B):

Marcadores isolados de baixo impacto, em paciente com cfDNA negativo, NÃO alteram o risco residual de T21 e NÃO justificam teste invasivo. Para mulher de 38 anos (risco basal 1:100), risco após cfDNA negativo é ~1:14.800.

Anomalias estruturais maiores associadas a T21 no 2T

• Cardiopatia (~50%) — DSAV (40–45% das cardiopatias), CIV (22%), CIA (16%), tetralogia de Fallot, PCA, coarctação. Ecocardiografia fetal obrigatória em todo feto com T21.
• Atresia duodenal — sinal da "dupla bolha" (clássico, geralmente identificável a partir de 22–24 sem); ~30% dos fetos com atresia duodenal têm T21.
• Ventriculomegalia leve (átrio 10–15 mm) — pode ser único achado; investigar TORCH e CMV concomitantemente.
• Polihidrâmnio — ~30%, pode aparecer mais tarde (3T); associar com atresia duodenal aumenta especificidade.
• Onfalocele (raro) — quando presente, sobreposição com T13/T18.
• Hipoplasia da falange média do 5º dedo (clinodactilia) — marcador estrutural.
• Sandal gap (espaço entre 1º e 2º artelhos) — marcador.

3º Trimestre

• Confirmação de polihidrâmnio (~30%, geralmente após 28 sem).
• RCIU leve a moderado possível.
• Detecção tardia de cardiopatias previamente não vistas (CIA pequena, ToF subdiagnosticada).
• Vigilância: USG seriada a cada 4 semanas em fetos com T21 confirmada para crescimento, líquido amniótico, função cardíaca.

Diagnóstico Diferencial

Investigação Complementar

Fluxo recomendado (ACOG 2020 / SMFM 2021)

1ª linha (em qualquer paciente com risco aumentado):

• NIPT (cfDNA) — sensibilidade >99% para T21, especificidade >99%.
• Resultado positivo → sempre confirmar com cariótipo invasivo (CVS ou amniocentese). NIPT é teste de rastreamento, não diagnóstico.

Confirmação invasiva:

• CVS (10–13 sem) — preferida no 1T quando NIPT positivo ou TN ≥3,5 mm.
• Amniocentese (≥15 sem) — preferida no 2T.
• Cariótipo + array CGH (CMA) — CMA detecta microdeleções/microduplicações que cariótipo não pega; especialmente útil em TN aumentada com cariótipo normal.

Quando o invasivo NÃO está indicado

• Marcador isolado de baixo impacto pós-NIPT negativo (SMFM 2021, GRAU 1B).
• Ansiedade materna sem fator de risco (oferecer aconselhamento, não procedimento).

Prognóstico

Mortalidade neonatal e infantil

Em países desenvolvidos com acesso a cirurgia cardíaca:

• Mortalidade neonatal: 1,4–3,6% (Holanda 2012–2018); 1,65% (EUA 2019).
• Mortalidade primeiro mês: ~2% (sobrevida 98%).
• Mortalidade primeiro ano: ~4% (vs 0,48% população geral).
• Mortalidade durante hospitalização inicial: 7,5% (multicêntrico EUA 5.737 RN, 2000–2014) — reflete casos mais complexos.

Preditores de mortalidade neonatal (multicêntrico EUA):

• Baixo peso ao nascer
• Cardiopatias específicas: anomalia venosa pulmonar (OR 6,8), Ebstein (OR 3,2), lesões obstrutivas esquerdas (OR 2,0)
• Hérnia diafragmática (OR 6,9)
• Hidropisia (OR 5,7)
• Necessidade de ECMO (OR 8,7)

Sobrevida a longo prazo (países desenvolvidos)

Expectativa de vida — evolução histórica e plateau

A expectativa de vida estacionou nas últimas 2 décadas. Os ganhos extraordinários entre 1968 e 2000 vieram de avanços em cirurgia cardíaca neonatal e tratamento de infecções respiratórias. Os ganhos posteriores ficaram limitados pela doença de Alzheimer precoce, que se manifesta a partir da quarta-quinta décadas em quase todos os indivíduos com T21 (pela presença extra do gene APP no cromossomo 21) e hoje representa o principal teto biológico para extensão da expectativa de vida.

Disparidades raciais (dados EUA 2019)

Disparidade refletindo acesso desigual a cirurgia cardíaca neonatal e cuidados continuados.

Comorbidades Pós-natais Relevantes

Cardiopatia (~50%)

Espectro detalhado (metanálise 2025, IC 47–53%):

Mudança temporal: Em 1992–94, DSAV era muito mais comum; em 2010–12, DSAV e CIV são similares — reflexo de mudanças no rastreamento e diagnóstico pré-natal das coortes estudadas.

Recomendação AHA 2024: Ecocardiografia em todo feto e RN com T21, mesmo com USG fetal normal — algumas formas (CIA, ToF leve) podem escapar à imagem fetal.

Gastrointestinal

• Atresia duodenal — ~30% dos fetos com atresia duodenal têm T21
• Doença de Hirschsprung — risco aumentado
• Imperfuração anal — ocasional
• Refluxo gastroesofágico — comum

Hematológica

• Leucemia 10–20× mais frequente que população geral
  • Principalmente leucemia megacarioblástica aguda (LMA-M7) e LLA pré-B
  • Mielopoiese transitória neonatal em ~10% (regride mas evolui para LMA em 20–30% dos casos)

Endócrina

• Hipotireoidismo (congênito ou adquirido) — rastrear ao nascimento e anualmente.
• Diabetes tipo 1 — risco ~3× aumentado.

Neurológica e cognitiva

• Deficiência intelectual (variável: leve a moderada na maioria, grave em minoria).
• Risco de demência tipo Alzheimer:

  • 90% ao longo da vida

  • Idade média de diagnóstico: 55 anos
  • Prevalência aos 65 anos: 88–100%
  • Causa próxima de morte em ~70% dos casos (até 78,9% em análises recentes)
  • JAMA 2022: rastreamento iniciar aos 40 anos (recomendação forte)

Outras

• Instabilidade atlantoaxial — rastrear antes de atividades de impacto.
• Apneia obstrutiva do sono — comum, rastrear.
• Catarata congênita e estrabismo.
• Otite média de repetição com perda auditiva.

Aconselhamento Pré-natal

Pontos-chave para a conversa

1. NIPT positivo é rastreamento, não diagnóstico — sempre oferecer confirmação invasiva antes de decisão sobre conduta.
2. Apresentar sobrevida e qualidade de vida atualizadas — não usar dados de décadas passadas. Sobrevida adulta é regra hoje em país desenvolvido.
3. Cardiopatia é tratável — DSAV tem cirurgia eletiva aos 3–6 meses com excelente desfecho.
4. Variabilidade do prognóstico — gravidade de deficiência intelectual e malformações é altamente variável; não há marcador pré-natal que prediga isso.
5. Disponibilidade de suporte — sociedades de pais (Movimento Down, AFADOSC, etc.), recursos pedagógicos e médicos especializados.
6. Alzheimer precoce — informar honestamente quando perguntado, no contexto da sobrevida atual.

Cuidados éticos

• Aconselhamento multidisciplinar com informação completa sobre diagnóstico, prognóstico e plano de cuidados — incluindo cuidados paliativos perinatais quando aplicáveis.
• Linguagem respeitosa e centrada na pessoa.
• Oferecer tempo adequado, segunda consulta quando solicitada e suporte emocional à família.
• Aconselhamento preferencialmente conjunto (medicina fetal + genética clínica).

Glossário de abreviações

Referências citadas

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